Дженерики с гарантией
Лучшие цены оптом
и в розницу

8 800 550 87 36

Отдел доставки

8 800 505 70 12

Мед. консультация

8 (909) 929 99 98

WhatsApp

Новые препараты от Гепатита С

с бесплатной доставкой по РФ и СНГ


Бесплатная доставка в г.Ашберн

Оставьте заявку

на помощь в выборе препарата и получите:

Гарантию
излечения

Бесплатную
доставку

Оплату
после получения

Бесплатная
мед. консультация

В каких случаях назначают велпанат и рибавирин


Фармакодинамика

Софосбувир является пангенотипическим ингибитором NS5B – РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С (ВГС), которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридина трифосфата (GS-461203). Активный метаболит софосбувира встраивается в РНК вируса при помощи полимеразы NS5B и действует как терминатор синтеза цепи нуклеотидов, при этом не нарушая функцию нуклеиновых кислот организма хозяина: не является ни ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, ни ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

 

Велпатасвир является лекарственным средством, прямо действующим на вирусный белок NS5A, который необходим как для репликации РНК, так и для сборки вирионов. О том, что мишенью велпатасвира является NS5A, свидетельствуют исследования формирования резистентности и перекрестной резистентности in vitro.

 

Противовирусная активность

 

Значения 50% эффективной концентрации (EC50) софосбувира и велпатасвира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значения EC50 софосбувира и велпатасвира в отношении клинических изолятов ВГС представлены в таблице 2.

 

Таблица 1: Активность софосбувира и велпатасвира против полноразмерных или химерных лабораторных репликонов

Генотип репликона Софосбувир EC50, нМa Велпатасвир EC50, нMa
1a 40 0,014
1b 110 0,016
2a 50 0,005-0,016c
2b 15b 0,002-0,006c
3a 50 0,004
4a 40 0,009
4d NA 0,004
5a 15b 0,021-0,054d
6a 14b 0,006-0,009
6e NA 0,130d

NA = не доступно

  1. Среднее значение для одного и того же лабораторного репликона, полученное в нескольких экспериментах.
  2. Для тестирования использовались стабильные химерные 1b-репликоны, несущие гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a.
  3. Данные для различных штаммов полноразмерных NS5A-репликонов или химерных NS5A-репликонов, несущих полноразмерные NS5A-гены, которые содержат полиморфизмы L31 или M31.
  4. Данные для химерного репликона NS5A, содержащего аминокислоты 9-184 NS5A.

 

Таблица 2: Активность софосбувира и велпатасвира по отношению к переходным репликонам, содержащим NS5A или NS5B из клинических изолятов HCV

Генотип репликона Репликоны, содержащие NS5B из клинических изолятов Репликоны, содержащие NS5А из клинических изолятов
Количество клинических изолятов Медианное EC50 софосбувира, nM (диапазон) Количество клинических изолятов Медианное EC50 велпатасвира, nM (диапазон)
1a 67 62 (29-128) 23 0,019 (0,011-0,078)
1b 29 102 (45-170) 34 0,012 (0,005-0,500)
2a 15 29 (14-81) 8 0,011 (0,006-0,364)
2b NA NA 16 0,002 (0,0003-0,007)
3a 106 81 (24-181) 38 0,005 (0,002-1,871)
4a NA NA 5 0,002 (0,001-0,004)
4d NA NA 10 0,007 (0,004-0,011)
4r NA NA 7 0,003 (0,002-0,006)
5a NA NA 42 0,005 (0,001-0,019)
6a NA NA 26 0,007 (0,0005-0,113)
6e NA NA 15 0,024 (0,005-0,433)

NA = данные недоступны

 

Присутствие 40% человеческой сыворотки не влияло на анти-ВГС активность софосбувира, но уменьшало анти-ВГС активность велпатасвира в 13 раз по сравнению с генотипами 1a репликонов HCV.

 

Исследование комбинации софосбувира с велпатасвиром не выявило их антагонистического влияния на снижение уровня РНК ВГС в клетках, содержащих репликон.

 

Резистентность к противовирусному действию лекарственного средства

 

Исследования причин резистентности в клеточной культуре (in vitro)

В клеточной культуре были получены репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру для ряда генотипов вируса, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой в сайте S282T белка NS5B в репликонах всех изученных генотипов. Локально направленный мутагенез в виде замены S282T в репликонах генотипов с 1 по 6 вызывал снижение чувствительности к софосбувиру в 2-18 раз и уменьшал способность вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Согласно биохимическим исследованиям, способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, содержащую замену S282T, снижалась сопоставимо с его способностью ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B дикого типа, на что указывает увеличение 50% ингибирующей концентрации (IC50) в 8,5-24 раза.

 

Селекция in vitro репликонов ВГС с пониженной восприимчивостью к велпатасвиру проводилась в клеточной культуре для ряда генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Избранные резистентные варианты ВГС характеризовались заменами аминокислот в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 NS5A. Вариантами, обладающими лекарственной устойчивостью, которые были выявлены у двух или более генотипов, являются F28S, L31I/V и Y93H. Локально направленный мутагенез известных лекарственно устойчивых вариантов NS5A показал, что замены M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, и L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6 обуславливают более чем 100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Никакие индивидуальные замены, протестированные на генотипах 2a, 4a или 5a, не приводили к более чем 100-кратному снижению восприимчивости к велпатасвиру. Часто выявлялось более выраженное снижение восприимчивости к велпатасвиру в случае комбинации этих мутаций, чем при одиночных аминокислотных заменах в NS5A.

 

Перекрестная резистентность

Данные in vitro свидетельствуют о том, что большинство замен в NS5A, которые придают вирусу гепатита С устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, не делают его невосприимчивым к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен в случае наличия замены S282T в NS5B, опосредующей резистентность к софосбувиру, тогда как все изоляты HCV, содержащие аминокислотные замены в NS5A, опосредующие устойчивость к велпатасвиру, были полностью восприимчивы к софосбувиру. И софосбувир, и велпатасвир были полностью активны в отношении замен, связанных с резистентностью к другим классам ПППД с различными механизмами действия, таким, как ненуклеозидные ингибиторы NS5B и ингибиторы протеазы NS3. Эффективность софосбувира и велпатасвира не оценивалась у пациентов, которые ранее безуспешно лечились с использованием других схем, включающих ингибитор NS5A.

 

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира, GS-331007 и велпатасвира оценивались у здоровых взрослых пациентов и у пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального введения софосбувира и велпатасвира софосбувир быстро всасывался, и пиковая медианная концентрация в плазме наблюдалась через 1 час после приема. Средняя пиковая концентрация GS-331007 в плазме наблюдалась через 3 часа после введения дозы. Медианная пиковая концентрация велпатасвира наблюдалась через 3 часа после введения дозы.

Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с HCV-инфекцией, среднее значение AUC0-24 в стационарном состоянии для софосбувира (n = 982), GS-331007 (n = 1,428) и велпатасвира (n = 1,425) составляло 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл, соответственно. Стационарная Cmax для софосбувира, GS-331007 и велпатасвира составляла 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC0-24 и Cmax для софосбувира и GS-331007 были идентичны у здоровых взрослых субъектов и пациентов с HCV-инфекцией. По сравнению со здоровыми субъектами (n = 331), у пациентов, инфицированных ВГС, AUC0-24 и Cmax велпатасвира были ниже на 37% и 41%, соответственно.

 

Влияние приема пищи

Однократный прием натощак софосбувира и велпатасвира с умеренно жирной пищей (≈ 600 ккал, 30% жира) или очень жирной пищей (≈ 800 ккал, 50% жира) приводил к увеличению AUC0-inf велпатасвира на 34% и 21%, соответственно, и к увеличению Cmax велпатасвира на 31% и 5%, соответственно. Приём пищи с умеренной или высокой жирностью увеличивал AUC0-inf софосбувира на 60% и 78%, соответственно, но не оказывал значимого влияния на Cmax софосбувира. Приём пищи с умеренной или высокой жирностью не изменял AUC0-inf GS-331007, но приводил к уменьшению Cmax на 25% и 37%, соответственно. Эффективность противовирусной терапии, выявленная в исследованиях фазы 3, оказалась идентичной у пациентов с ВГС-инфекцией, которые получали софосбувир и велпатасвир как вместе с пищей, так и без неё. Соответственно, софосбувир и велпатасвир можно принимать без учета времени приема и характера пищи.

 

Распределение

Софосбувир связывается с белками плазмы крови человека приблизительно на 61-65%; вместе с тем, связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После приёма однократной дозы 400 мг [14C]-софосбувира у здоровых субъектов соотношение [14C]-радиоактивности крови и плазмы составляло приблизительно 0,7.

 

Велпатасвир связывается с белками плазмы крови человека более чем на 99,5%, причём степень связывания не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После приёма однократной дозы 100 мг [14C]-велпатасвира у здоровых субъектов соотношение [14C] -радиоактивности крови к плазме варьировалось от 0,52 до 0,67.

 

Биотрансформация

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата софосбувира GS-461203. Путь метаболической активации включает в себя последовательный гидролиз сложного эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином A (CatA) или карбоксилэстезазой 1 (CES1) человека и расщеплением фосфорамидата с помощью гистидинового триада-нуклеотид-связывающего белка 1 (HINT1) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть эффективно рефосфорилирован и не обладает анти-ВГС-активностью in vitro. Софосбувир и его активный метаболит GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приёма однократной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира GS-331007 обусловливал ориентировочно > 90% общего системного воздействия софосбувира.

 

Велпатасвир является субстратом для CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным периодом метаболизма. После однократного приёма 100 мг [14C]-велпатасвира большая часть (> 98%) радиоактивности в плазме была обусловлена исходным лекарственным средством. В плазме крови человека были идентифицированы моногидроксилированный и деметилированный метаболиты велпатасвира. Неизмененный велпатасвир является основным активным веществом, присутствующим в фекалиях.

 

Выведение

После приёма однократной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира среднее полное распределение [14C]-радиоактивности было выше 92% и состояло приблизительно из 80%, 14% и 2,5%, выделенных с мочой, фекалиями и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выделенной с мочой, была представлена GS-331007 (78%), а 3,5% было определено как непосредственно софосбувир. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путём выведения активного метаболита. Медианные терминальные периоды полувыведения софосбувира и GS-331007 после введения комбинации софосбувира и велпатасвира составляли 0,5 и 25 часов, соответственно.

 

После однократного перорального приема [14С]-велпатасвира в дозе 100 мг среднее полное распределение [14С]-радиоактивности составляло 95% и состояло приблизительно из 94% и 0,4%, выделенных с фекалиями и мочой, соответственно. Неизмененный велпатасвир в основном был обнаружен в фекалиях и составлял в среднем 77% от вводимой дозы, также были обнаружены моногидроксилированный велпатасвир (5,9%) и деметилированный велпатасвир (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходного лекарственного средства с желчью является основным путем элиминации велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после введения комбинации софосбувира и велпатасвира составлял приблизительно 15 часов.

 

Линейность / нелинейность

AUC велпатасвира увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. AUC софосбувира и GS-331007 близки к дозозависимости в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

 

Возможность лекарственных взаимодействий софосбувира / велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортера лекарственных средств P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP), а GS-331007 – нет. Велпатасвир также является субстратом транспортных полипептидов органических анионов (organic anion – transporting polypeptide, OATP) 1В1 и 1В3 (OATP1B1 и OATP1B3). In vitro наблюдался медленный метаболизм велпатасвира под воздействием CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

 

Велпатасвир является ингибитором белков-транспортёров лекарственных средств P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, а его участие во взаимодействиях с этими транспортерами в основном ограничено процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров – экспортирующей помпы желчных кислот (bile salt export pump, BSEP), Na+ – таурохолат котранспортирующего полипептида (sodium taurocholate cotransporter protein, NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортера органических катионов (organic cation transporter, OCT) 1, почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белка, ассоциируемого со множественной лекарственной устойчивостью 2 (multidrug resistance – associated protein 2, MRP2), или белков экструзии лекарственных средств и токсинов (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1, или CYP, или фермента уридин-глюкоронилтрансферазы (UGT) 1A1.

 

Фармакокинетика у особых групп

 

Раса и пол

Не выявлено клинически значимых фармакокинетических различий в отношении софосбувира, GS – 331007 или велпатасвира в зависимости от расы или пола.

 

Пожилые пациенты

Фармакокинетический анализ, проведенный у пациентов с HCV – инфекцией, показал, что в возрастной группе (от 18 до 82 лет) возраст не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира, GS – 331007 или велпатасвира.

 

Педиатрическая популяция

Параметры фармакокинетики софосбувира, GS – 331007 и велпатасвира у педиатрических пациентов не установлены (см. также раздел «Способ применения»).

 

Почечная недостаточность

Фармакокинетика софосбувира была изучена у пациентов без HCV, с легкой (eGFR ≥ 50 и <80 мл/мин / 1,73 м2), умеренной (eGFR ≥ 30 и <50 мл/мин / 1,73 м2) и тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл/мин / 1,73 м2), а также у пациентов с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа, после однократной дозы в 400 мг софосбувира. Относительно пациентов с нормальной функцией почек (eGFR> 80 мл/мин / 1,73 м2) AUC0-inf софосбувира была на 61%, 107% и на 171% выше при легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, тогда как AUC0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% выше, соответственно. У пациентов с терминальной стадией ХПН AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир назначался за 1 час до гемодиализа, и на 60% выше, если он назначался через 1 час после гемодиализа, соответственно. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с терминальной стадией ХПН, принимавших софосбувир за 1 час до или через 1 час после гемодиализа, была как минимум в 10 и в 20 раз выше, соответственно. GS-331007 эффективно удаляется гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После приёма однократной дозы в 400 мг софосбувира, 4-часовой гемодиализ приводил к удалению 18% от введённой дозы.

 

Фармакокинетику велпатасвира изучали при однократном приеме 100 мг велпатасвира у пациентов без ВГС-инфекции с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин по Cockcroft-Gault). В сравнении с субъектами с нормальной функцией почек, AUCinf велпатасвира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью была на 50% выше.

 

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема 400 мг софосбувира у инфицированных ВГС пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт). По сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией, AUC0-24 софосбувира была на 126% и на 143% выше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, тогда как AUC0-24 GS-331007 была на 18 и 9% выше, соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный у пациентов с ВГС-инфекцией, показал, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику софосбувира и GS-331007.

 

Фармакокинетику велпатасвира изучали при однократном приеме 100 мг велпатасвира у пациентов без ВГС-инфекции с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт). По сравнению с субъектами с нормальной печеночной функцией, AUCinf велпатасвира оказалась идентичной у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный у пациентов с ВГС-инфекцией, показал, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетику велпатасвира.

 

Масса тела

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику софосбувира и велпатасвира.



Source: www.nativita.by


Гарантия низкой цены
от Natco Pharma и Zydus Heptiza

Подберем
для ЛЮБОГО ГЕНОТИПА
Гепатита С

Работаем оптом
и в розницу

Сертифицированные
и лицензированные
препараты от
Natco Pharma, Zydus Heptiza, Hetero labs

Принципиально НЕ ЗАНИМАЕМСЯ
Египетскими и Китайскими лекарствами

Оплата
только после
получения
и полной проверки

Соблюдаем
температурные нормы
перевозки

Спецусловия сотрудничества
для медработников

Финансовая гарантия
полного
выздоровления

Доствка по Москве - 3 часа
Доставка бесплатная
курьер приносит на дом

Посмотрите официальные данные

ЦЕНА НА VELPANAT

Velpanat
(sofosbuvir/velpatasvir)


Применяется для ЛЮБОГО генотипа Гепатита С


Описание препарата Velpanat (Велпанат)

Дженерик: Epclusa (Эпклюса)
Состав: софосбувир 400 мг.
велпатасвир 100 мг.
Генотип: 1, 2, 3, 4, 5, 6
Таблеток в упаковке: 28
Курс лечения: 12 или 24 недели
Производитель: Natco Pharma
Страна производства: Индия
Наличие: Есть в наличии
Доставка за 3 часа: Москва, Санкт-Петербург

Лабораторные исследования Velpanat:


цена за 1 шт.
18 500 руб.

цена за 1 курс (при получении)
55 500 руб.

цена за 1 курс (по предоплате)
46 500 руб.

СЕРТИФИКАТ VELPANAT

Как мы работаем

01

Звоните бесплатно из любого города РФ по
или оставляете заявку на сайте

02

Консультируем по подбору препарата
и продолжительности терапии

03

Отправляем препараты курьером на дом
или наложенным платежом по почте

04

Получаете лекарство
и оплачиваете

05

Вылечиваетесь полностью
от Гепатита С

Скидка 20%

при покупке под заказ по 100% предоплате (получение по EMS курьером)

Почему нужно выбрать именно наши препараты?

Египетские

  • Нет официальных лицензий
  • Зафиксированы случаи недостаточного
    количества действующих веществ
  • Нет фольги на банке, могут подсунуть любые таблетки
  • Люди жаловались на
    рецидив заболевания

Индийские

  • Надежность, проверенная годами!
  • Официальные лицензии от Gilead Sciences, Inc.
  • Производство соответствует мировым стандартам
  • Защитные голограмы и заводская запечатка таблеток
  • "Неответов" или рецидивов не было!
  • Медицинские сотрудники предпочитают именно Индийские препараты

Китайские

  • Нет данных об условиях производства
  • Выпускается в форме порошка
  • Вместо лекарства может быть "мел"
  • Выявлены случаи рецидива заболевания из-за недостаточного количества действующего вещества

Оцените наше
оптовое предложение

Мы работаем с РФ и со всеми странами СНГ

Широкий выбор
препаратов

Оперативная
доставка

Выгодные
цены

Оставьте заявку

Получите оптовый прайс на почту

Наши контакты

Тел: 8 800 550 87 36
E-mail: info@proektgn.com
Адрес: Россия, г. Москва, ул. Зеленодольская, д. 17
Часы работы: Ежедневно с 9:00 до 22:00 без выходных